Su kalcitonino genu susijęs peptidas (angl. calcitonine gene-related peptide, CGRP), pirmąkart aprašytas 1982 m., yra iš 7 amino rūgčių sudarytas peptidas, randamas centrinėje ir periferinėje nervų sistemoje (αCGRP) ir kituose audiniuose (žarnyne βCGRP). CGRP yra ne tik stiprus smegenų arterijų ir arteriolių vazodilatatorius, bet ir skausminio impulso plitimui svarbus neuromediatorius. Trigeminovaskulinėje sistemoje nustatytos 2 pagrindinės neuronų populiacijos: CGRP sintezuojantys ir išskiriantys (plonos nemielinizuotos nociceptinės C skaidulos) bei CGRP receptorius turintys (plonos mielinizuotos nociceptinės Aδ skaidulos) neuronai (1). CGRP koncentracija kraujyje didėja eksperimento metu dirginant trišakio nervo mazgą, migrenos priepuolio metu, jo infuzija sukelia migrenos priepuolį žmonių migrenos modeliams, o CGRP išskyrimą blokuojantys vaistai (5HT1B1D agonistai triptanai) nutraukia migrenos priepuolį. Kadangi CGRP ir jo receptorių veikiantys antikūnai yra stambios molekulės nepraeinančios hematoencefalinio barjero, manoma, kad jų poveikis migrenai pasireiškia periferinės sensitizacijos slopinimu, veikiant trišakio nervo mazgą arba trišakio nervo skaidulas Ranvier mazge (2,3).

Šiuo metu Europos medicinos agentūra profilaktiniam migrenos gydymui yra patvirtinusi 3 monokloninius antikūnus: 2 iš jų (fremanezumabas, galkanezumabas) blokuoja CGRP ir vienas (erenumabas) – CGRP receptorių. FDA profilaktiniam migrenos gydymui yra patvirtinusi ir vienintelį intraveninį monokloninį antikūną eptinezumabą (žr. lentelę). Tai pirmoji ligai specifinė migrenos profilaktikai skirtų vaistų klasė, kurios poveikis dažnai epizodinei ir lėtinei migrenai be ir su ilgalaikio vaistų vartojimo sukeltu galvos skausmu įrodytas randomizuotais, placebo kontroliuojamais tyrimais (4). Migrenos dienų per mėnesį skaičiaus sumažėjimas gydant epizodinę ir lėtinę migreną šiais vaistais yra vidutinis lyginant su placebo, bet absoliutus pagerėjimas yra didesnis, nes įskaičiuojamas ir placebo poveikis (4,5).

Monokloninių antikūnų prieš CGRP ir jo receptorių praktiniai privalumai:
• patogus naudojimas,
• nereikalingas ilgas dozės titravimas,
• jei vaistas yra veiksmingas, jo poveikis dažniausiai pasireiškia per pirmąsias savaites (5,6), tačiau lėtine migrena sergantiems pacientams teigiamas poveikis gali atsirasti ir po 3-6 mėnesių,
• galima skirti prieš ir po vaistų nutraukimo esant ilgai vartojamų vaistų sukeltam galvos skausmui (5),
• gali būti veiksmingi, net jei kita tradicinė profilaktika buvo neefektyvi (7,8).
• nėra sąveikos su kitais vaistais, skiriamais migrenos priepuoliui ar profilaktikai,
• geras toleravimas, atitinkantis placebo grupės nepageidaujamų reiškinių dažnį, nėra tradicinių geriamųjų profilaktinių vaistų sukeliamų nepageidaujamų reiškinių (mieguistumo, pažinimo funkcijų slopinimo, kūno masės pokyčių) (5,6),
• šiuo metu manoma, kad surišančiųjų ar neutralizuojančiųjų antikūnų tyrimai skiriant gydymą nėra reikalingi (5),
• vaistų klasė neveikia imuninės sistemos, saugiai gali būti skiriama COVID-19 pandemijos metu (9).

Atvirų tyrimų duomenimis (erenumabo tyrimo trukmė virš 3 metų, fremanezumabo virš 6 mėn.), vaisto veiksmingumas ir saugumas atitinka randomizuotų klinikinių tyrimų duomenis. Tačiau išvadas apie labai ilgai vartojamų monokloninių antikūnų saugumą daryti dar per anksti (5,10,11).

Profilaktinio migrenos gydymo monokloniniais antikūnais prieš CGRP ir jo receptorių skyrimo indikacijos:
• turi būti įvertintas profilaktinio gydymo poreikis: profilaktika skiriama lėtinei migrenai ir dažnai epizodinei migrenai, kai migreninių skausmo dienų yra 4 ir daugiau per mėnesį. Jei skausmo dienų yra mažiau nei 4, profilaktikos skyrimas gali būti svarstomas esant vidutinio sunkumo negaliai, apskaičiuotai naudojant migrenai specifinius klausimynus (6,12),
• pageidautina, kad prieš tai pacientui skirtas tinkamos trukmės (bent 3 mėnesius) ir tinkamos dozės profilaktinis gydymas bent 2 geriamaisiais profilaktiniais skirtingų klasių vaistais buvo neveiksmingas arba pacientas jo netoleravo dėl nepageidaujamų reiškinių, arba jo nebuvo galima skirti dėl kontraindikacijų (5,6).

Monokloniniai antikūnai gydančio gydytojo sprendimu gali būti skiriami kaip monoterapija arba politerapija (tęsiant seniau pradėtą profilaktiką geriamaisiais vaistais), nes geriamųjų vaistų ir šios klasės vaistų sąveikos nėra arba ji minimali (6). Duomenų apie monokloninių antikūnų naudojimą kartu su onabotulinotoksinu A šiuo metu dar neturima (5), bet naujausiose kai kurių šalių lėtinės migrenos gydymo rekomendacijose tokia kombinacija jau yra minima (13). Pradinį gydymo veiksmingumą rekomenduojama vertinti po 3 mėn., jei poveikis yra dalinis, gydytojo sprendimu pakartotinis veiksmingumo įvertinimas atliekamas po 6 mėnesių. Tęstinio gydymo poreikį rekomenduojama vertinti po 12 mėnesių (6).

Gydymas laikomas veiksmingu, jei yra tenkinama bent viena iš šių sąlygų:
1. nustatomas galvos skausmo ir(ar) migrenos dienų skaičiaus (ligonio gali būti prašoma nurodyti būtent stipraus skausmo dienas, kas yra suprantama, kaip migrenos dienos) sumažėjimas 50% ir daugiau lyginant su buvusiu dienų skaičiumi iki gydymo, tam rekomenduojama vesti galvos skausmo kalendorių,
2. nustatomas migrenos sukeltas negalios sumažėjimas, naudojant specifines migrenai kultūriškai adaptuotas ir psichometriškai ištirtas skales, pvz. MIDAS (migrenos poveikio kasdieniam gyvenimui įvertinimas (angl. Migraine Disability Assessment Scale)) (14) ar kitas. Jei pradinis MIDAS įvertis buvo 11-20 balų, jo sumažėjimas turėtų būti 5 ir daugiau balų. Jei pradinis MIDAS įvertis buvo virš 20 balų, jis turėtų sumažėti 30% (6).

Monokloniniai antikūnai neskiriami nėščiosioms (5).
Monokloniniai antikūnai skirtini atsargiai pacientams, kurie nebuvo įtraukti į monokloninių antikūnų prieš CGRP ar jo receptorių klinikinius tyrimus ir neturima duomenų apie jų saugumą:
• kardiovaskulinėmis (blogai kontroliuojama arterinė hipertenzija, nestabili krūtinės angina, anamnezėje miokardo infarktas, aortokoronarinių jungčių operacija ar kitos širdies revaskuliarizacijos procedūros) ir cerebrovaskulinėmis (anamnezėje insultas, PSIP) ligomis sergantiems pacientams,
• žindančioms moterims,
• alkoholiu ar psichoaktyviomis medžiagomis piktnaudžiaujantiems asmenims,
• ligoniams su sunkia protine negalia (5).

Praktinės monokloninių antikūnų prieš CGRP ar jo receptorių išrašymo rekomendacijos:
• vaistą pagal indikacijas skiria ir pirmąkart išrašo gydytojas neurologas, turintis migrenos profilaktinio gydymo patirties, kadangi pagal šiuo metu (2020-05-25) kompensuojamųjų receptų išrašymo tvarką pirmąkart vaisto gali būti išrašoma vienam mėnesiui, antram ir trečiam mėnesiui vaistą gali išrašyti šeimos gydytojas, vidaus ligų gydytojas arba gydytojas neurologas,
• vaisto veiksmingumą po 3 mėn. vertina gydytojas neurologas. Esant daliniam teigiamam poveikiui, gydytojo neurologo sprendimu, vaisto veiksmingumas gali būti vertinamas pakartotinai po 6 mėn. nuo gydymo pradžios. Vėliau vaistą iki tęstinio gydymo poreikio įvertinimo gali išrašyti šeimos gydytojas, vidaus ligų gydytojas arba gydytojas neurologas,
• tęstinio gydymo poreikį po 12 mėn. nuo vaisto vartojimo pradžios ir vėliau kas 12 mėn. įvertina gydytojas neurologas.

Lentelė. Monokloniniai antikūnai prieš CGRP ir jo receptorių

Vaisto pavadinimas Skyrimo būdas Įvadinė dozė Palaikomoji dozė Skyrimo dažnis
Erenumabas Į paodį 70 mg dažnai epizodinei migrenai, galimas dozės didinimas iki 140 mg priklausomai nuo atsako; 140 mg lėtinei migrenai 70-140 mg Kas 4 sav.
Fremanezumabas Į paodį 225 mg 225 mg Kas 4 sav.
Į paodį 675 mg 675 mg Kas 12 sav.
Galkanezumabas Į paodį 240 mg 120 mg Kas 4 sav.
Eptinezumabas 30 min intraveninė infuzija su 100 ml NaCl 0,9% 100-300 mg 100-300 mg Kas 12 sav.

Literatūra
1. Edvinsson L. Role of CGRP in migraine. Handb Exp Pharmacol. 2019;255:121-130. doi:10.1007/164_2018_201
2. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, et al. CGRP as the target of new migraine therapies – successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(6):338-350. doi:10.1038/s41582-018-0003-1
3. Edvinsson JCA, Warfvinge K, Krause DN, et al. C-fibers may modulate adjacent Aδ-fibers through axon-axon CGRP signaling at nodes of Ranvier in the trigeminal system. J Headache Pain. 2019;20(1):105. doi:10.1186/s10194-019-1055-3
4. Raffaelli B, Neeb L, Reuter U. Monoclonal antibodies for the prevention of migraine. Expert Opin Biol Ther. 2019;19(12):1307-1317. doi:10.1080/14712598.2019.1671350
5. Sacco S, Bendtsen L, Ashina M, et al. Correction to: European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention. J Headache Pain. 2019;20(1). doi:10.1186/s10194-019-0972-5
6. The American Headache Society position statement on integrating new migraine treatments into clinical practice. Headache. 2019;59(1):1-18. doi:10.1111/head.13456.
7. Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet. 2018;392(10161):2280-2287. doi:10.1016/S0140-6736(18)32534-0
8. Ferrari MD, Diener HC, Ning X, et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet. 2019;394(10203):1030-1040. doi:10.1016/S0140-6736(19)31946-4
9. Szperka CL, Ailani J, Barmherzig R, et al. Migraine care in the era of COVID-19: clinical pearls and plea to insurers. Headache. 2020. doi:10.1111/head.13810
10. Tepper SJ. Anti-Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) therapies: update on a previous review after the American Headache Society 60th Scientific Meeting, San Francisco, June 2018. Headache. 2018;58:276-290. doi:10.1111/head.13417
11. Ashina M, Goadsby PJ, Reuter U, et al. Long-term safety and tolerability of erenumab: Three-plus year results from a five-year open-label extension study in episodic migraine. Cephalalgia. 2019;39(11):1455-1464. doi:10.1177/0333102419854082
12. http://sam.lrv.lt/uploads/sam/documents/files/2020-04-03%20vie%C5%A1as%20protokolas.pdf (peržiūrėta 2020-05-22).
13. Kouremenos E, Arvaniti C, Constantinidis TS, et al. Consensus of the Hellenic Headache Society on the diagnosis and treatment of migraine. J Headache Pain. 2019;20(1). doi:10.1186/s10194-019-1060-6.
14. Ryliškienė K, Jatužis D. Lietuviška Migrenos įtakos veiklai klausimyno versija ir jos patikimumo bei pagrįstumo įvertinimas.Neurologijos seminarai 2008; 12: 82-7.

 

Įrašo autorius Neurologijos seminarai