2001 m. Priedas Nr. 1

Didier Leys
Neurologijos seminarai 2001; priedas 1: 7-10.

Aterosklerozė sukelia struktūrinius vidutinių ir didžiųjų arterijų intimos ir medijos pakitimus. Nors aterosklerotinė plokštelė gali būti kliniškai "nebyli", tačiau ji visada turi polinkį įplyšti ir sukelti trombocitų aktyvaciją ir agregaciją. Todėl svarbiausia aterosklerozės komplikacija yra trombozė, pasireiškianti lokalia okliuzija ar tolima embolija – tai bendras susirgimas, vadinamas aterotromboze. Trys svarbiausios aterotrombozės pasireiškimo klinikinės formos yra koronarinė širdies liga (miokardo infarktas ir krūtinės angina), periferinių arterijų liga ir smegenų išemija. Aterotrombozė yra svarbiausia mirtingumą sąlygojanti priežastis, o insultas – svarbiausia suaugusiųjų negalės priežastis bei antroji priežastis, lemianti demencijos išsivystymą, ir trečioji priežastis, sąlygojanti mirtingumą Vakarų šalyse. Išeminiai insultai sudaro apie 80% visų insultų, o aterotrombozė – apie 20%. Aterotrombozės sąlygoto insulto patvirtinimo kriterijai yra 50% (ar didesnė) kaklo arterijų stenozė ir kitų galimų priežasčių nebuvimas. Cerebrovaskulinėmis ligomis per metus serga 2900 žmonių iš milijono. Iš jų 500 sudaro praeinantys smegenų išemijos priepuoliai ir 2400 – insultai, kurių 75% įvyksta pirmą kartą. Insulto paplitimas toje pačioje populiacijoje yra 12000, iš kurių 800 atvejų (7%) per metus yra kartotiniai susirgimai. Rizika turėti kartotinį insultą tame pačiame pusrutulyje yra 5% per metus, tuo tarpu kardialinio įvykio rizika yra didesnė – 7%. Kartu su tinkamu aterotrombozės rizikos veiksnių mažinimu ir miego arterijų chirurgija, prieštrombocitinis gydymas yra svarbiausias kraujagyslinių ligų prevencijai. Taikomi antrinei prevencijai, prieštrombocitiniai preparatai efektyviai mažina galimų išeminių įvykių riziką sergantiems aterotromboze. Klopidogrelis – naujas ADF receptorių inhibitorius – vienintelis prieštrombocitinis preparatas, efektyviau už aspiriną mažinantis svarbiausius išeminius įvykius (miokardo infarktą, išeminį insultą, kraujagyslinės patologijos sąlygotą mirtį) tiems ligoniams, kuriems pradinis aterotrombozės pasireiškimas buvo vienas iš trijų pagrindinių šios ligos pasireiškimo variantų (neseniai įvykęs išeminis insultas, miokardo infarktas, nustatyta periferinių arterijų liga).

Raktažodžiai: aterosklerozė, aterotrombozė, insultas

Julien Bogousslavsky
Neurologijos seminarai 2001; priedas 1: 11-16.

CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ishaemic Events // Klopidogrelio palyginimas su aspirinu ligoniams, turintiems didelę išeminių įvykių riziką) tyrimas nustatė, kad klopidogrelio poveikis apsaugant nuo išeminio insulto, miokardo infarkto ir kardiovaskulinės priežasties mirties ligonius, sergančius simptomine ateroskleroze, statistiškai patikimai didesnis nei aspirino. Neseniai post hoc tyrimai parodė, kad klopidogrelio grupėje buvo mažesnis hospitalizacijų dėl išeminių įvykių ar kraujavimų skaičius nei aspirino grupėje. Papildomi tyrimai rodo, kad klopidogrelio pranašumas prieš aspiriną dar labiau išryškėja labai didelės ateretrombotinių įvykių grupėje (diabetikų, ligonių, turinčių padidėjusį cholesterolį bei ankstesnius aterotrombozės pasireiškimus). Kaip parodė CAPRIE post hoc analizė, teigiama klopidogrelio klinikinė savybė yra žemas jo polinkis neigiamai sąveikauti su angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitoriais, tai yra priešingai nei aspirino atveju. Žinoma aspirino ir AKF inhibitorių sąveika prospektyviai yra analizuojama WATCH tyrimo metu (Warfarin and Antiplateled Therapy in Chronic Heart Failure // Varfarinas ir prieštrombocitinis gydymas lėtinio širdies nepakankamumo atveju). Tai randomizuotas varfarino, klopidogrelio ir aspirino palyginimas ligoniams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu. CAPRIE tyrimo metu stebėta gera klopidogrelio tolerancija virškinamajame trakte vėliau buvo pademonstruota tyrime su sveikais savanoriais. Jiems per parą skiriant 75 mg klopidogrelio, po 8 dienų buvo daug mažesnis skrandžio ir dvylikapirštės žarnos erozijų skaičius, nei skiriant per parą 325 mg aspirino (p<0,001). Kadangi CLASSICS (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study) tyrimo metu buvo gauti labai geri rezultatai apie klopidogrelio ir aspirino vartojimą, buvo pradėti ar suplanuoti nauji klopidogrelio ir aspirino skyrimo tyrimai. Tarp jų yra MATCH tyrimas (Management of Atherotrombosis with Clopidogrel in High-risk patients), kuris atlieka randomizuotą klopidogrelio plius aspirino palyginimą vien tik su klopidogreliu, skiriamu didelę riziką turintiems ligoniams, neseniai sirgusiems insultu ar turėjusiems praeinantį smegenų išemijos priepuolį.

Raktažodžiai: aterotrombozė, klopidogrelis

Graeme J. Hankey
Neurologijos seminarai 2001; priedas 1: 17-23.

Aspirinas negrįžtamai slopina trombocitų ciklooksigenazę ir tromboksano gamybą, todėl slopina trombocitų agregaciją. Ligonimas, turintiems atreosklerozės simptomatiką ir didelę kraujagyslinių įvykių (insulto, miokardo infarkto ir kardiovaskulinės priežasties mirties) riziką, aspirinas ją sumažina ketvirtadaliu. Adenozino difosfato (ADF) receptorių antagonistai klopidogrelis ir tiklopidinas yra veiksmingesni už aspiriną ligoniams, turintiems didelę kraujagyslinių įvykių riziką, ir sumažina jų tikimybę apie 10% (95% PI 2-19%) daugiau nei aspirinas. ADF receptorių inhibitoriai užtikrina 30% mažesnę kraujavimų iš virškinamojo trakto tikimybę (tikimybės koeficientas 0,71, 95% PI 0,59-0,86). Tiklopidinas du kartus dažniau sukelia odos bėrimą ir viduriavimą nei aspirinas. Tuo tarpu klopidogrelis trečdaliu dažniau sukelia odos bėrimą ir viduriavimą nei aspirinas. Tik tiklopidinas dažniau gali sukelti neutropeniją nei aspirinas. Dabar dar nėra aiškių patvirtinimų apie dipiridamolio ar peroralinių GP IIb/IIIa receptorių antagonistų pranašumą, taikant juos monoterapijai kaip prieštrombocitinius preparatus sergantiesiems aterotromboze. Turintiems didelę kraujagyslinių įvykių riziką skiriama mažų aspirino ir didelių dipiridamolio dozių kombinacija sąlygoja sunkių kraujagyslinių įvykių rizikos sumažėjimą maždaug 10% (95% PI 0-20%). Didžiausią šio sumažėjimo dalį sudaro 23% nefatalinių insultų skaičiaus sumažėjimas. Šis skaičius dabar tikslinamas atliekant tyrimą su ligoniais, sergančiais PSIP ar insultu. Mažinant trombozines komplikacijas po koronarų stentavimo, aspirino ir tiklopidino kombinacija gerokai pranašesnė už hepariną, varfariną ir aspiriną. Buvo nustatyta, kad gydant po koronarų stentavimo klopidogrelis ir aspirinas yra saugesni už aspiriną ir tiklopidiną, todėl dabar tiriama šios kombinacijos vertė gydant nestabilią krūtinės anginą ir kitas būkles, kai ligoniams yra didelė aterotrombozinių įvykių rizika.

Raktažodžiai: prieštrombocitiniai preparatai

Jay S. Yadav
Neurologijos seminarai 2001; priedas 1: 24-28.

Miego arterijų endarterektomiją galima laikyti standartiniu mažos rizikos ligonių, turinčių ryškią miego arterijų stenozę, gydymo būdu, tačiau šis būdas mažiau tinka kai kurioms ligonių grupėms. Atrodo, kad miego arterijų stentavimas galėtų būti endarterektomijos alternatyva didelės rizikos ligoniams. Svarbiausia sergamumo ir mirtingumo priežastis, susijusi su intervencijomis miego arterijose, yra trombo dalių atsiskyrimas, sąlygojantis mikroemboliją į distalines intrakranijinių kraujagyslių dalis. Dabar dar tik kuriami prietaisai, leisiantys apsaugoti nuo distalinės okliuzijos, todėl labai svarbus efektyvus prieštrombocitinis gydymas, sušvelninantis klinikinius mikroembolizacijos padarinius. Pirmoji patirtis rodo, kad prieštrombocitinis gydymas adenozino difosfato receptorių antagonistu klopidogreliu plius aspirinu (± abciksimabas) užtikrina labai mažą procedūros metu sukelto insulto ar stento trombozės riziką, ir tikriausiai nepadidina intrakranijinio kraujavimo rizikos. Efektyvaus prieštrombocitinio gydymo, embolijos prevencijos prietaisų ir nitinolio stentų įdiegimas praktikoje labai išplės miego arterijų ligų, kurias bus galima saugiai gydyti endovaskuliniais metodais, spektrą.

Raktažodžiai: miego arterijų endarterektomija, klopidogrelis, stentas, insultas

J. Donald Easton
Neurologijos seminarai 2001; priedas 1: 29-34.

Antrinė insulto ir kitų aterotrombotinių įvykių prevencija būtina, jei norime sumažinti sergamumą šiomis ligomis. Tačiau svarbu atrinkti tuos ligonius, kuriems labiausiai tiktų prieštrombocitinis gydymas. Yra prasminga derinti prieštrombocitinius preparatus, turinčius skirtingus veikimo mechanizmus, kadangi trombocitų aktyvacija vyksta keliais skirtingais būdais. Paskatinti gerų tyrimų rezultatų, gautų skiriant ADF receptorių inhibitorių kartu su aspirinu koronarų stentavimo metu, vyksta keletas papildomų tyrimų, kuriuose taikoma klopidegrelio ir aspirino kombinacija. Tai yra CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) ir COMMIT, kurių metu lyginamas klopidogrelis su placebo ligoniams, gaunantiems aspiriną, bei CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During extended Observation) – vienerių metų gydymo klopidogreliu stebėjimas, kuris yra CLASSICS tyrimo atšaka (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study). Suplanuoti tyrimai su klopidogreliu neurologijos srityje yra SPS3 (Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes, – tiriami ligoniai, sergantys simptominiu lakunariniu insultu) ir MATCH (Management of Atherotrombosis with Clopidogrel in High-risk patients, – tiriami ligoniai, sergantys insultu ar praeinančiu smegenų išemijos priepuoliu ir turintys dar vieną papildomą rizikos faktorių), kurių metu bus palygintos klopidogrelio ir aspirino kombinacijos bei vien tik klopidogrelio įtaka mažinant reikšmingų išeminių įvykių skaičių. Atrodo, kad peroralinio glikoproteino (GP) IIb/IIIa receptorių antagonisto ir aspirino kombinacija nėra daug žadanti. Tyrimai su trijų preparatų – ordofibano, ksemilofibano ir sibrafibano – kombinacija su aspirinu antrinei kardiologinių ligonių prevencijai parodė, kad padidėja mirtingumas, lyginant su vien tik aspiriną gaunančia ligonių grupe. Panašus rezultatas gautas, kai buvo lygintas monoterapijai skiriamas sibrafibanas su monoterapijai skiriamu aspirinu. Tyrimai su naujesniais GP IIb/IIIa inhibitoriais jau vyksta arba yra tik planuojami. Panašu, kad insulto prevencijai dipiridamolio ir aspirino kombinacijos vartojimas insultu ar praeinančiu smegenų išemijos priepuoliu sergantiems pacientams turi pranašumų prieš vieną aaspiriną; šios kombinacijos efektyvumą toliau tiria ESPRIT (European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial).

Raktažodžiai: prieštrombocitinis gydymas, aspirinas, klopidogrelis, dipiridamolis, glikoproteino IIb/IIIa receptorių antagonistai